Článek byl aktualizován 24. 5. 2022 v 22:36
Jedna z největších revolucí medicíny proběhla pro laiky poměrně nenápadným způsobem, totiž formováním medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine, EBM). Dnes již klasické vymezení EBM je takové, že EBM je o řádném použití nejlepších současných důkazů při péči o jednoho konkrétního pacienta. Obvyklým nástrojem jsou klinické studie a jejich systematické přehledy a metaanalýzy, ale nejde o výlučné nástroje.
Laikům může připadat hnutí EBM triviální, ale ve skutečnosti medicína vycházela z tradice úcty k formálním autoritám a tvrzení profesora lékařské fakulty nebo prohlášení klinického lékaře o jeho klinické zkušenosti bylo dlouhou dobu akceptováno jako forma dokladu. Konflikt principů EBM s klasickým přístupem ilustruje anekdota z doby studií jednoho z otců zakladatelů EBM: Na stáži na chirurgickém oddělení lékař vypráví o nutnosti provádět jistý chirurgický zákrok. Student se zeptal, zda mají důkazy, že je ten zákrok skutečně klinicky efektivní. Popuzený chirurg ostře reagoval sugestivní otázkou, zda má pan kolega na na mysli klinickou studii, tedy zda by vystavil polovinu pacientů horší péči. Student souhlasí a dodává, že by bylo dobré vědět, která polovina pacientů by byla vystavena horší péči.
Druhý velký problém je přílišná komplexita biologie člověka i nemocí. Lékaři si během studia vytvářejí zjednodušené modely fungování lidského těla v normě i za patologických okolností. Specialisté v jednotlivých oborech si tyto modely během svého specializačního vzdělávání (příprava k atestaci) prohlubují a zpřesňují. I tak jsou tyto modely často příliš zjednodušující a v minulosti vedly k poškození řady pacientů například preventivním ozařováním brzlíku novorozenců na začátku 20. století.
Zatímco nekvalitní patofyziologické úvahy škodí, kvalitní patofyziologické úvahy mohou být užitečné například z hlediska volby vhodného postupu za okolností, kdy není možné kvalitní studie realizovat, ale je třeba rozhodnout o tom, zda příslušnou terapii doporučit. Zvláště významný je rozbor kvality patofyziologické argumentace tam, kde je třeba odmítnout zdánlivou evidenci pro neúčinný nebo dokonce nebezpečný postup.
Pro většinu klinických otázek je vhodný obvyklý postup, tedy analýza výsledků klinických studií a aplikace jejich výsledků na problém, který příslušný zdravotník právě řeší. Rozhodně neplatí, že by stačilo mít jakoukoliv studii. Jako jisté vodítko slouží hirearchie evidence, tedy jakési pyramidy síly důkazů. Záměrně používám množné číslo, protože hierarchí bylo navrženo několik, některé, např. Oxford Levels of Evidence 2, mají spíše charakter tabulky.
Společným rysem je, že na nejvyšší úrovně spolehlivosti řadí metaanalýzy a kritické přehledy z nejlepších fakticky možných klinických studií. Faktickou možností není míněno to, že například proponent nové terapie tvrdí, že nemá dost prostředků na řádnou klinickou studii. Znamená to, že například pro testování diagnostické metody bývají vhodnější průřezové studie, zatímco pro testování terapeutického postupu bývají vhodné randomizované klinické studie.
Důležitým, i když často nenápadným, bodem při hodnocení evidence, je důraz na kvalitu studií, o které se má práce opírat, a na úplnost zpracování existující evidence. Například cherry picking spočívající ve vybírání pouze potvrzujících dat ani snaha stavět na roveň nekvalitní, neprůkazné nebo dokonce stažené studie na stejnou úroveň dokazovací síly jako kvalitní práce, jakkoliv jsou u zastánců některých okrajových postupů běžné, nejsou postupy dodržující principy medicíny založené na důkazech.
S překvapením jsme si přečetli článek Zuzany Krátké (SMIS) a Vladany Vališové (aktivní příznivce Iniciativy21, úvodní signatář jejich petice) Isoprinosine - účinný lék, nikoliv cesta do pekla publikovaný 19. 5. 2022 na webu Sdružení mikrobiologů, epidemiologů a statistiků. Text rozebíráme po částech.
SMIS: "Ocitli jsme se v době, kdy se vědecká diskuse, dříve normální jev, nekoná nebo jen s obtížemi. Někteří lidé si přivlastnili právo posuzovat názory těch druhých a rozhodovat o tom, co je a co není pravda. A protože křičí nahlas a vehementně, tak jim lidé věří. Moudří čtenáři jsou trpěliví. V případě pochybností čekají na nové důkazy."
Seriózní diskuze v medicíně je o datech, která prošla recenzním řízením a která jsou kvalitní. Pokud někdo opírá svá tvrzení pouze o jednu metodicky, technicky i eticky špatnou studii, nediskutuje, ale manipuluje tím, že chce, aby byl brán jako partner do seriózní diskuze. Tedy do diskuze, ze které se diskvalifikoval tím, že pouze předstírá, že má průkazná data.
SMIS: "Zřejmě nejznámější kauzou dehonestace vědce za jeho odborný názor je příběh epidemiologa a vakcinologa prof. Jiřího Berana, který byl označen za dezinformátora v souvislosti s výroky o vhodnosti léčby pacientů s covidem -19 pomocí preparátů obsahujících léčivou látku inosine pranobex. ... Po roce se ukázalo na základě dalších studií, že inosine pranobex je vhodný k léčbě covid-19."
Hlavní myšlenka této formy argumentace je pozoruhodná, protože může dávat smysl. Jedna z autorek je právnička, proto je možné, že ve světě práva je možné takto argumentovat, ale ve světě vědy to možné není. Dezinformační charakter tvrzení nemusí vyplývat jen z toho, že je tvrzení samo o sobě obsahově špatné, ale i z toho, že mluvčí předkládá spekulaci jako tvrzení, které je dobře doloženo existujícími daty v době, kdy bylo vyřčeno.
Tak například pokud by hypotetický lékař tvrdil, že mast z krokodýlího trusu a tygřího sádla léčí opičí neštovice, byla by to nepravda. Ne z toho důvodu, že taková mast jistě neléčí, s trochou štěstí by mohl i takový produkt mírnit kožní projevy, ale z toho důvodu, že by neměl pro své tvrzení o klinické efektivitě žádné důkazy. A podobně jako v případě prof. Berana, nic by ho nemohlo zpětně rehabilitovat. Zejména, jak uvedeme níže, když takový důkaz stále není.
SMIS: "Před rokem vyšel ve Zdravotnickém deníku kritický článek Ludmily Hamplové s názvem "Isoprinosine není lepší než nic aneb cesta do pekel je dlážděna dobrými úmysly". Některé připomínky byly oprávněné, ale chybou bylo, že článek byl velmi kritický k osobě pana profesora."
Lze snad psát kriticky o někom, kdo se dopouští hrubých pochybení tak, aby text nevyzněl jako kritický k jeho osobě?
SMIS: "V rámci boje proti dezinformacím proto advokátka JUDr. Vladana Vališová zaslala na adresu vládního zmocněnce pro dezinformace M. Klímy podnět k prošetření onoho dehonestačního článku. Text jejího "Podnětu k prošetření dezinformace či misinformace" doporučujeme k prostudování, jelikož obsahuje mj. celou řadu odkazů na odborné publikace využívající inosine pranobex k léčbě nejen respiračních virových onemocnění."
Není to poprvé, co proponenti pochybných metod zkouší nahradit vědecky relevantní argumentaci prostředky mimovědeckými, například právní cestou. Podívejme se proto na ony odborné publikace.
Zásadní odkaz je na studii Beran J et al. Pathogens 2020, resp. její opravenou verzi, ze které autor odstranil tvrzení, která by z jeho studie dělala pochybení nejen morální, ale i právně postižitelné.
Tato práce není problematická jen eticky - což není útok na prof. Berana, ale konstatování, že jeho počínání bylo eticky špatné - má i četné metodické chyby. Kvalita se nezlepšila ani opravou. Naopak. Přiznáním, že šlo nikoliv o prospektivní analýzu, ale o retrospektivní analýzu, se již tak chabé výsledky nadále oslabily. Toto tvrzení není zcela zřejmé, protože rozdíl mezi prospektivní a retrospektivní analýzou nevypadá na první pohled tak zásadně.
Prospektivní studie probíhá tak, že experimentátor naplánuje studii včetně místa realizace, odhadovaného počtu účastníků a toho, co všechno se bude sledovat. Taková studie je spojena s nějakou intervencí, je vlastně pravým pokusem na lidech. Podléhá přísnější legislativní regulaci. V případě prospektivní studie má experimentátor kontrolu nad souborem pacientů, může testovat homogenizaci a může aktivně vyhledávat možné zavádějící faktory, čímž zlepšuje věrohodnost svých výsledků.
Retrospektivní studie probíhá tak, že výzkumník přichází - obrazně řečeno - již k hotovému. Srovnává skupiny lišící se nějakým faktorem, kterým mohla být za jistých okolností i nějaká intervence. Výzkumník nemá kontrolu nad tím, kdo v jaké větvi studie bude, nemůže podchytit řadu možných rušivých vlivů a hrozí, že se do sledování někdo nedostane. Z toho důvodu se retrospektivní studie považují za obecně slabší i v případě dobrého provedení.
Tato studie rozhodně není kvalitní, není průkazná a podle našeho názoru měla být po zjištění, že autor lhal o způsobu získávání dat, stažena. A pokud snad šlo skutečně o prospektivní analýzu dat, měla být studie stažena pro hrubé porušení pravidel biomedicínského výzkumu.
Každopádně, protože jde o práci metodicky velmi slabou, nemá místo v obvyklých hierarchií evidence. To znamená, že lékař, který své klinické rozhodování opírá o tuto studii, chybuje.
Další studie, která má dokladovat klinickou efektivitu, je práce Beran J et al. BMC Infectious Diseases 2016.
Práce se onemocnění COVID-19 týká jen okrajově, protože předpoklad podobné patogeneze by bylo třeba zdůvodnit podstatně lépe než jen tvrzením, že jde o respirační onemocnění. Každopádně už název studie je zarážející. Skutečná fáze 4 klinického hodnocení může být jen těžko realizována jako randomizovaná klinická studie. Fáze 4 klinického hodnocení je totiž sledování léku v jeho běžném nasazení, randomizace by zde nejspíš znamenala, že se části sledovaných lék buď nepodá, nebo se jim místo léku podá placebo. Ale budiž, nakonec toto označení akceptovali i recenzenti. Zásadní problém této práce je totiž hlavně výsledek studie:
"The difference in time to resolution of all influenza-like symptoms between treatment groups was not statistically significant..."
, tedy "Rozdíl v čase ústupu všech symptomů nachlazení mezi skupinami nebyl statisticky významný...". Ano, autoři nezachytili klinický efekt. Sice se pokouší z dat post hoc analýzou něco pozitivního získat, ale takové výsledky jsou z principu slabší. U zpětně definovaných podskupin totiž není zaručena homogenita ani v případě dobře realizovaných studií, takže roste riziko vlivu náhody na výsledek. Analýza podskupin je proto užitečná jako ukazatel pro další směřování výzkumu, ale není možné použít takové výsledky jako přesvědčivý doklad tvrzení o klinické efektivitě.
Další uvedená studie je Ahmed SR et al. International Immunopharmacology 2017. Tato práce ve skutečnosti vůbec nehodnotí klinickou efektivitu. Je správně označena jako fáze I, tedy ta část klinického hodnocení, která studuje především farmakokinetiku a akutní toxicitu. Zjištěné změny některých laboratorních parametrů skutečně mohou naznačovat, že by lék mohl mít nějaký efekt, ale studie fáze I neposkytuje žádné solidní argumenty pro tvrzení o klinické efektivitě.
Vlastně i tato studie je svým způsobem bizarní. Studie fáze I se dělají na počátku životního cyklu léku a inosine pranobex byl na trh uveden v 70. letech minulého století. To je hodně nezvyklé i u starých léků.
Práce McCarthy MT et al. European Journal of Immunology 2020 je čistě laboratorní a dokladuje působení isoprinosine na NK buňky. Kromě toho, že takový výsledek rozhodně nelze použít jako doklad klinické efektivity, je zajímavý ještě jednou věcí. Autoři použili extrémně vysokou koncentraci isoprinosine ve tkáňové kultuře (1 mmol/l). Zachycený efekt tak mohl být nespecifický nebo zcela nedosažitelný klinickým dávkováním. Tedy ani tato práce nelze použít jako doklad klinické efektivity nebo používání v klinické praxi.
Pikantní je okolnost, že dr. Vališová pro zvýšení věrohodnosti této práce zmiňuje, že Sir Peter J. Ratcliffe, který není ani mezi autory práce, ani nemá dohledatelný v souvislosti s autory, získal v roce 2019 Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství. Tato technika se obvykle označuje jako Chewbacca defense a jde rozhodně o manipulační techniku.
Konečně práce Slíva J et al. Advances in Therapy 2019 je práce přehledového charakteru, ale rozhodně není kritickým přehledem ve smyslu hierarchií evidence EBM. Dokazuje pouze to, že doc. Slíva, mimo jiné spoluautor katastrofálně špatné práce prof. Berana v Pathogens, je dlouhodobě přesvědčen o tom, že isoprinosine je efektivní. Jinak by kriticky zhodnotil to, že lék, který je na trhu již od 70. let 20. století, má na svém kontě jen několik, vzhledem k možnému efektu, velmi slabých studií a ústup z řady indikací, ve kterých byl nahrazen novými a skutečně efektivními léky.
Poslední odkaz na odbornou práci je z hlediska práce s informacemi v medicíně další patologie. JUDr. Vališová odkazuje na tiskovou zprávu indického výrobce preparátu Viralex. I když jde dohledat několik málo dalších informací, tak dokud nebudou výsledky publikovány standardní cestou, nelze rozhodnout, zda jde o průkazný výsledek. To, že je studie registrována v registru klinických studií The Clinical Trials Registry- India (CTRI), není žádná výhoda nebo nadstandardní přístup. Ve slušných klinických časopisech je to naopak vyžadováno stejně samozřejmě jako třeba souhlas etické komise.
Vraťme se nyní ke společnému textu dr. Krátké a dr. Vališové, byť je do značné míry opakování vloženého textu podepsaného toliko dr. Vališovou.
SMIS: "Profesor Jiří Beran má s přípravkem obsahujícím inosin pranobex mnohaleté zkušenosti a byl dlouho před vypuknutím „doby covidové“ zastáncem jeho použití u různých virových infekcí. Podpůrný efekt léčivé látky inosinu pranobex při léčbě covidu-19 zdůrazňoval od počátku epidemie."
Klinická zkušenost není náhradnou absence dat. Hnutí medicíny založené na důkazech mělo jeden z cílů nahradit tento nebezpečný nešvar důrazem na kvalitu argumentů. Pokud je profesor (vojenské) epidemiologie zastáncem použití léku, i když k tomu nemá seriózní data, je to hrubé profesní selhání a nepochopení naprostých základů oboru. Do oboru epidemiologie totiž spadají i teoretické základy medicíny založené na důkazech.
SMIS: "Později publikoval retrospektivní analýzu léčby tímto přípravkem v domovech seniorů, v níž prokázoval příznivý efekt. Tato studie byla kritizována oponenty. Jelikož některé výhrady zejména k početnímu zastoupení skupin a výběru pacientů byly oprávněné, museli jsme si počkat na studie nové."
Ve skutečnosti je práce Beran J et al. Pathogens 2020 mimořádně špatná. Skutečně do očí bijící pochybení by mělo být to, že ve své první verzi autoři uváděli hrubou nepravdu o tom, jakým způsobem získali data.
SMIS: "Klíčová byla třetí fáze klinické studie dokončená koncem roku 2021, která byla provedená v Indii. Jednalo se o třetí fázi klinické studie, která byla provedena jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná. Příznivý efekt inosinu pranobex se prokázal po 6 dnech léčby u pacientů s lehčím klinickým průběhem onemocnění (tedy u těch, kteří nepotřebovali hospitalizaci)."
Zdrojem je toliko tisková zpráva výrobce. To jde přijmout jako poměrně věrohodné v případě seriózního výrobce a nekontroverzního léku. Isoprinosine se svojí historií útěku z indikací, ve kterých selhal, nelze pokládat za lék prostý kontroverzí. Themis Medical Ltd není podle svého seznamu produktů zrovna gigant, který by měl jakékoliv zkušenosti s klinickým výzkumem a vývojem, snad s výjimkou bioekvivalenčních studií. Tedy studií, které mají ukázat, že vyráběné generikum má stejné vlastnosti jako lék, který kopíruje. Takovou zprávu je třeba brát s ještě větší rezervou než preprint.
SMIS: "Na základě této studie byl přípravek obsahující léčivou látku inosin pranobex schválen indickým lékovým úřadem pro léčbu lehkého a středně těžkého covid-19 jako VIRALEX."
Nepodložené úřední schválení má obecně velmi malou váhu bez ohledu na to, v jaké zemi k tomu dojde. V zemi, kde existuje i Ministerstvo ájurvédy, jógy, unani, siddhy a homeopatie, to platí zvlášť.
SMIS: "Netrpělivě čekáme na publikaci s podrobnějšími daty ke studii, nicméně základní problém, a to zda je či není možné používat antivirotikum inosine pranobex k léčbě počátečních fází covid-19, považujeme za zodpovězený."
Tento výrok by mohl být v učebnicích uváděn jako příklad wishful thinking. Se zprávou o jedné studii se manipuluje už tak, jako kdyby studie byla metodologicky kvalitní a statisticky robustní. Ve skutečnosti je správné klinické myšlení poměrně konzervativní a jednu studii, pokud není mimořádně silná, bere jako žádnou studii. Tvrzení, že základní problém, tedy klinická efektivita isoprinosine, byl zodpovězen, tak vůbec není pravdivé.
SMIS: "Zda se tento lék zavede nebo nezavede do českých léčebných postupů, je otázkou, na jejíž zodpovězení si musíme počkat. A k tomu jsou vhodné i odborné semináře."
Tvrzení je přinejmenším zavádějící. Autorky nejspíš odkazují na to, že se prof. Beran pokouší propagovat isoprinosine cestou vzdělávacího semináře na IPVZ. Ve skutečnosti se doporučené postupy - tedy evidence-based doporučené postupy - sestavují na k tomu určených pracovních schůzkách a konferencích, kde erudovaní klinici, statistici, farmaceuti a další relevantní odborníci diskutují dostupnou evidenci a její sílu. Evidencí je i absence evidence.
I kdyby deklarovaná indická studie byla bez větších problémů, bude stále poměrně slabá. V protiváze budou minulé neúspěchy i podvody. Takže jen na základě této studie žádná skutečně odborná odborná společnost nezahrne isoprinosine do doporučených postupů, protože i s touto indickou studií budou data velmi slabá.
SMIS: "Profesor Beran v zahraničí pravidelně přednáší o výsledcích studií a ledy se hnuly i v ČR. Koncem května 2022 se koná seminář na toto téma také půdě IPVZ. Jsme tomu rádi, protože vědeckou diskusí se můžeme dostat ze začarovaného kruhu ven."
V medicíně je ovšem standardní cestou publikace výsledků článek v relevantním vědeckém časopise s popsanou metodikou, která umožní erudovanému čtenáři posoudit sílu výsledků. Nikoliv výukový seminář - a to ani výukový seminář, který je laikům prezentovaný jako diskuzní fórum pro vědeckou diskuzi.
Co se týče vědecké diskuze, měl prof. Beran dost možností reagovat standardní cestou:
- Před zveřejněním našeho stanoviska jsme ho oslovili. Měl možnost zpochybnit nás ještě před publikací. Měl možnost napsat reakci, ve které naše připomínky rozmetá, s příslibem nezasahování do textu. Tuto možnost nevyužil.
- Jeho článek se objevil na webu PubPeer. Z tohoto webu dostávají upozornění všichni autoři. Nevyužili tuto možnost.
- MDPI má u článků diskuzní fórum, ve kterém mohou registrovaní čtenáři a autoři diskutovat. I na tom místě jsou kritické připomínky, na které nikdo z autorů nereagoval.
Přesto si prof. Beran nebo jeho příznivci dokázali najít dost času k propagaci isoprinosine v médiích a na sociálních sítích. A to včetně výzev k "diskuzi" v podobě šarády. Je tedy zřejmé, že s prof. Beranem seriózní diskuze možná není z toho prostého důvodu, že o žádnou seriózní diskuzi nemá zájem.
Shrnutí
Podle našeho názoru je článek Zuzany Krátké a Vladany Vališové velmi důležitý. V našem stanovisku z 11. 12. 2021 jsme volili formulaci, že tito lidé mohou vytvářet dezinformace snad úmyslně, ale snad i bezděky. Aktuální text je ale očividným porušením základních principů práce s vědeckými informacemi v medicíně. Protože se ke SMIS hlásí např. dr. Tomáš Fürst, doc. Stanislav Katina, doc. Arnošt Komárek nebo dr. Hana Zelená, kteří by měli mít formální erudici rozpoznat problematický obsah podobných textů, je na místě pokládat SMIS za spolek, který šíří nepravdy úmyslně, tedy za dezinformační spolek.
Zdroje
- Ahmed SR, Newman AS, O'Daly J, Duffy S, Grafton G, Brady CA, Curnow SJ, Barnes NM, Gordon J. Inosine Acedoben Dimepranol promotes an early and sustained increase in the natural killer cell component of circulating lymphocytes: A clinical trial supporting anti-viral indications.
- Beran J, Šalapová E, Špajdel M. Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomised, placebo-controlled, double-blind study. BMC Infectious Diseaes 2016;16:48.
- Beran J, Špajdel M, Katzerová V, Holoušková A, Malyš J, Finger Rousková J, Slíva J. Inosine Pranobex Significantly Decreased the Case-Fatality Rate among PCR Positive Elderly with SARS-CoV-2 at Three Nursing Homes in the Czech Republic. Pathogens 2020;9(12):1055, corrected in Beran J et al. Inosine Pranobex Significantly Decreased the Case-Fatality Rate among PCR Positive Elderly with SARS-CoV-2 at Three Nursing Homes in the Czech Republic. Pathogens 202+;10(9):1121.
- Gorski D. Ivermectin: The acupunctur of COVID-19 treatments. Science-Based Medicine, 21. 3. 2022.
- Greenhalgh T. Jak pracovat s vědeckou publikací: Základy medicíny založené na důkazu. Grada 2003.
- Howick J,Glasziou P, Aronson JK: Evidence-based mechanistic reasoning. J R Soc Med 2010;103(11):433-441.
- Krátká Z, Vališová V. Isoprinosine je účinný lék, nikoliv cesta do pekla. Sdružení mikrobiologů, imunologů a statistiků 19. 5. 2022.
- Lytsy P: Creating falseness - How to establish statistical evidence of the untrue. J Eval Clin Pract 2017;23(5):923-927.
- McCarthy MT, Lin D, Soga T, Adam J, O'Callaghan CA. Inosine pranobex enhances human NK cell cytotoxicity by inducing metabolic activation and NKG2D ligand expression. Eur J Immunol 2020 Jan;50(1):130-137.
- OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford Levels of Evidence 2. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.
- Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. 3rd ed. LWW 2012.
- Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray AJM, Hayes RB. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ 1996;312(7023):71-72.
- Slíva J, Pantzartzi CN, Votava M. Inosine Pranobex: A Key Player in the Game Against a Wide Range of Viral Infections and Non-Infectious Diseases. Advances in Therapy 2019;36:1878-1905.
Aktualizace článku
- 24. 5. 2022, 22:36: U jména JUDr. Vališové byla uvedena Iniciativa 21 způsobem, který vyvolával mylný dojem, že je členka tohoto hnutí. Formulace upravena tak, aby bylo zřejmé, že je jen aktivní příznivce tohoto hnutí. SMIS smazal článek Isoprinosine - účinný lék, nikoliv cesta do pekla; jako přílohu tedy přikládáme archivovanou verzi z cache Yahoo a text podání dr. Vališové.
