CDS uznán jako lék?

Mezi příznivci pomýlených léčebných postupů nemůže zavládnou větší radost, než když zjistí, že se některý jejich postup používá i ve skutečné medicíně. Jedním z takových preparátů je chloritan sodný, který je registrován jako tzv. orphan drug.[1] Je ale skutečně na straně příznivců CDS důvod jásat? Blíží se ten okamžik, kdy bude kolektivu Oty Nepilého odňat bronzový Bludný balvan, protože obdrží Nobelovu cenu? A to vše z toho důvodu, že je chloritan sodný pod označením NP001 testován jako lék v terapii amyotrofické laterální sklerózy.[2]

Orphan drug
Vzácné onemocnění (orphan disease) je samovysvětlující pojem, přesné vymezení je poněkud odlišné v EU a v USA. Orphan druh se používá k označení léku používaného v terapii vzácných onemocnění. Zatímco u běžných onemocnění nebývá problém získat patřičně velkou populaci pacientů a realizovat studii, ve které jsou srovnávány skutečně homogenní a až na intervenci ekvivalentní skupiny pacientů, u vzácných chorob toto nebývá možné. Výzkumný tým může obvykle sehnat jen poměrně málo pacientů a při provedení dvojitě zaslepené studie obvykle nelze počítat s tím, že by byly obě skupiny ekvivalentní. Síla výsledků takových studií je proto obvykle poměrně malá, výsledek mohl být výrazně zkreslen náhodnými vlivy, které výzkumník nemohl podchytit. Pokud již studie proběhly, třeba i v několika centrech, a jejich výsledek je dostatečný k registraci, nastává další problém. Aby se výrobci zaplatily náklady do vypršení patentové ochrany, musela by být cena léku tak vysoká, že by si ji prakticky žádné zdravotnictví nemohlo dovolit.
Dále je třeba si uvědomit, že v průběhu 20. století docházelo k postupnému zpřísňování nároků kladených na léky před zavedením na trh. Tím samozřejmě výrazně vzrostly i náklady na vývoj léků a tedy dále klesala rentabilita vývoje orphan drug. Začalo být tedy zřejmé, že bude třeba legislativně vymezit vývoj orphan drug tak, aby se opět staly atraktivními pro farmaceutické firmy.
První krok byl proveden v roce 1983 v USA, kdy byl přijat The United States Orphan Drug Act. V EU bylo legislativní postavení orphan drug vymezeno Nařízením rady 141/2000. Pokud je látka zařazena do seznamu orphan druh, představuje to pro farmaceutickou firmu výhody, podle regionu např. v podobě daňových úlev, snazší registrace nebo snazšího přístupu ke grantům. Pravidlem je zajištění exkluzivity na trhu nezávislé na patentové ochraně; v USA je exkluzivita zajištěna 7 let, v EU dokonce 10 let. Status orphan drug, včetně zajištění exkluzivity pro firmu, nemusí získat jen nově vyvinutá molekula. Status může získat i látka již existující, pokud je použita ve zcela nové indikaci. Tak například takový thalidomid (Contergan) se používá jako orphan drug v terapii mnohočetného myelomu a lepry. Konečně status orphan drug může získat i molekula, kterou není možné patentovat, například oxid arsenitý v terapii promyelocytární leukemie.[3,4]

Amyotrofická laterální skleróza
Amyotrofická laterální skleróza je vzácné onemocnění, při kterém dochází zejména k degeneraci a postupnému zániku motoneuronů zadních rohů míšních.
U části případů je onemocnění dědičné s mendelovskou dědičností, příčinou může být mutace několika různých genů. U většiny případů není vliv dědičnosti tak výrazný, ale i v těchto případech bývá v rodinách nemocných vyšší četnost běžných neurodegenerativních onemocnění. V těchto případech se hovoří o sporadické formě onemocnění. Byla identifikována řada faktorů z prostředí, které mohou zvyšovat riziko onemocnění, např. vysoký nebo nízký věk matky při porodu, intenzivní fyzická aktivita nebo kouření. Jednoduchá a zřetelná příčina onemocnění není známa.[5]

Onemocnění má na úrovni buněk a tkání čtyři poměrně charakteristické rysy:[6]
1. Zanikající neurony mají cytoplazmu vyplněnou proteinovými agregáty.
2. Je porušena funkce RNA a RNA-vázajících proteinů v neuronech i v okolních buňkách.
3. Je porušena architektura i funkce cytoskeletu motoneuronů.
4. Často je zánik motoneuronů ovlivněný okolními buňkami podílejícími se obecně na zánětlivé reakci v nervovém systému. Interakce zanikajících motoneuronů s okolními buňkami je poměrně složitá. Okolní buňky mohou mít na motoneurony vliv protektivní i toxický, což je činí zajímavým cílem pro terapeutický zásah.

Bohužel v současné době není znám žádný postup, který by významným způsobem zlepšil špatnou prognózu nemocných. V terapii onemocnění se zkouší a zkoušela řada různých postupů založených na snaze zasáhnout některý z procesů podílejících se na zániku motoneuronů. Z poslední doby jsou známé například experimenty s aplikací kmenových buněk, o kterých se předpokládá, že po aplikaci povedou ke změně mikroprostředí v okolí poškozených motoneuronů a tím alespoň zpomalí progresi. Méně známou oblastí výzkumu je snaha utlumit aktivitu mikrogliových buněk, které v centrálním nervovém systému působí jako protějšky makrofágů. Aktivované mikroglie hrají roli v zániku motoneuronů a proto je možné předpokládat, že potlačení jejich aktivity by mohlo minimálně zpomalit průběh onemocnění.

Preparát NP001
Během experimentů in vitro bylo zjištěno, že chloritan sodný může tlumit aktivitu makrofágů. Mikrogliové buňky jsou makrofágům blízké nejen funkcí, ale i svým embryonálním původem. V okolí zanikajících motoneuronů bývají mikrogliové buňky aktivované, nabízí se otázka, nakolik je aktivace mikrogliových buněk průvodním jevem zániku motoneuronů a nakolik se na zániku aktivně podílí. Současné poznatky jsou takové, že aktivované mikroglie se mohou podílet na progresi, tedy že útlum jejich aktivity by mohl zpomalit progresi onemocnění.
Pokusy s podáváním preparátu NP001 zvířecímu modelu ALS, myši s mutací genu SOD1, byly poměrně nadějné v tom smyslu, že přežití léčených myší se znatelně prodloužilo ve srovnání s neléčenými. Proto bylo přistoupeno ke klinickému testování na lidských dobrovolnících. Navzdory toxicitě preparátu byla snášenlivost intravenózního podávání poměrně dobrá. Byly pozorovány změny některých markerů aktivace imunitního systému, takže k interakci NP001 s imunitním systémem zřejmě skutečně dochází.[7] Proto bylo přistoupeno k další studii, tentokráte již s cílem ovlivnit průběh vlastního onemocnění. Studie byla provedena jako dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s dvojím dávkováním NP001. Autoři celkově neprokázali statisticky významné zpomalení progrese onemocnění, ovšem při detailnější analýze výsledků bylo prokázáno zpomalení progrese u pacientů s vyšší dávkou NP001 a s hladinou sérového C-reaktivního proteinu vyšší než medián.[8] Problém je, že jiné markery aktivity imunitního systému nevyhazovaly statisticky významný vztah k odpovědi na NP001. Takový výsledek sice může znamenat, že existuje podskupina pacientů, které by postup mohl pomoci, ale stejně tak může být výsledek pouze artefakt, produkt tzv. statistického rybaření v souboru s malým počtem pacientů.

Shrnutí
Případ preparátu NP001 je hezkou ukázkou toho, že i v prostředí patentové ochrany léků a existence nepatentovatelných molekul lze klinicky zkoumat léky, které nelze patentovat a tedy standardní cestou jsou pro farmaceutické firmy neatraktivní. Doposud publikované výsledky ani zdaleka nepotvrzují představy konzumentů MMS/CDS/... jako všeléků o tom, že by jejich oblíbené průmyslové bělidlo bylo odbornými autoritami akceptovaným lékem. Ve skutečnosti jde o biologicky poměrně dobře zdůvodněný výzkum, na který navázalo standardní klinické testování v režimu orphan drug. Bohužel výzkum, který se podle dosud publikovaných výsledků jeví jako málo nadějný.
Takže to, že se chloritan sodný objevil pod označením NP001 mezi testovanými léky, není ani důvod obavám o fungování regulačních orgánů v oblasti farmacie ani důvod k radosti mezi příznivci vnitřního užívání bazénové chemie. Je to prostě jen další ukázka "nudného" výzkumu, který ani zdaleka není omezen jen na "zažité postupy".

Literatura
[1] http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2013/07/human_orphan_001218.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b

[2] The ALSUntangeled Group: ALSUntangeled No. 19: Sodium chlorite. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 2013;14:236-238

[3] Horák P: Léčivé přípravky pro vzácná onemocnění. Solutio 2012; online http://www.medon-solutio.cz/online2012/index.php?linkID=txt16

[4] Orphanet: About orphan drugs. na webu Orpha.net, online: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php

[5] Kiernan MC et al.: Amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet 2011;377(9769): 942–955

[6] Peters OM et al.: Emerging mechanisms of molecular pathology in ALS. JCI 2015;125(5):1767-1779

[7] Miller RG et al.: NP001 regulation of macrophage activation markers in ALS: a phase I clinical and biomarker study. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014;15(7-8):601-9

[8] Miller RG et al.: Randomized phase 2 trial of NP001-a novel immune regulator: Safety and early efficacy in ALS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 20159;2(3):e100